La primera temporada consta de 22 capítulos. La serie no narra los hechos de manera cronológica y el espectador no es consciente de la verdadera situación hasta el capítulo 19 de la primera temporada.

Lincoln Burrows es acusado de ser el autor de un crimen que él dice no haber cometido: asesinar a Terrence Steadman, el hermano de la Vicepresidenta de los Estados Unidos. Lincoln es sentenciado a muerte y es enviado a la Penitenciaría Estatal Fox River, para cumplir allí su condena hasta el día de su ejecución. Michael Scofield, el hermano menor de Lincoln, está convencido de la inocencia de su hermano y elabora un plan de escape de la prisión. Después de haber planeado la fuga, Michael roba un banco a mano armada para que lo encarcelen en Fox River. Dentro de la cárcel debe llevar a cabo su plan, pero debe superar obstáculos, sobrevivir en prisión y aliarse con otros presos para poder escapar con su hermano de la prisión antes de su fecha de ejecución. Mientras, fuera de la cárcel la abogada Veronica Donovan, amiga de infancia de los hermanos hace todo lo posible para aclarar la conspiración que llevó a Lincoln a la cárcel, pero los agentes secretos de una organización conocida como La Compañía, hacen hasta lo imposible para obstaculizar el trabajo de Verónica.

Segunda temporada 

La segunda temporada, también de 22 episodios y continuación directa del final de la primera temporada. Comienza ocho horas después de las últimas escenas de la primera temporada. Se centra principalmente en la supervivencia de los fugitivos y su fuga de las autoridades. Un nuevo personaje importante se introduce esta temporada: el agente del FBI Alexander Mahone, a quien se le asigna el trabajo de capturar a los ocho de Fox River. Los fugitivos recorren todo el país para no ser hallados por la policía. Cada uno tiene sus metas individuales, sin embargo, varios coinciden en Utah, donde hay 5 millones de dólares enterrados (Dinero que Charles Westmoreland o "D.B. Cooper", enterró antes de ser capturado). El hecho secundario de esta temporada es el interés de La Compañía por localizar y eliminar a Lincoln Burrows y a los demás fugitivos.

Tercera temporada

La tercera temporada consta de 13 episodios y es la continuación del final de la segunda temporada. La mayor parte de los personajes principales de las dos temporadas anteriores terminan en Panamá, Lincoln es exonerado de sus presuntos crímenes, mientras Michael es encarcelado en la Penitenciaría Federal de Sona por cargos de homicidio, junto con Mahone, T-Bag y Bellick. Michael se ve obligado a escapar de prisión nuevamente, coaccionado por La Compañía para que se fugue y entregue a James Whistler, a cambio de la liberación de LJ y Sara. Aunque la conspiración no ha culminado, esta temporada cambia por completo el concepto de la serie.

Al Parecer la Serie Tendra una Cuarta y Final Temporada donde Michael encuentra a los culpables de la Muerte de sara y logra Desintegrar a la Organizacion.

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